Hai năm trôi qua kể từ khi Người Nhện tạm biệt cuộc sống bình thường, từ bỏ cuộc chinh phục cô bạn gái xinh đẹp để dấn thân vào những trách nhiệm lớn lao dành riêng cho mình. Giờ đây, anh trở lại với nhiệm vụ chiến đấu với quái vật Octavius cứu thế giới...
Đây có thể là lần cuối cùng khán giả được chứng kiến Tobey Maguire và Kirsten Dunst trong vai Người Nhện và nàng Mary Jane, bởi phần 4 đã được các nhà sản xuất khẳng định, nhưng hai nhân vật chính vẫn chưa chắc chắn điều gì...